化学诱导是如何让我们摆脱恐惧之地的?

前沿科技 2年前 (2022) 虚像
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化学诱导是如何让我们摆脱恐惧之地的?

战争、饥荒、地震和意外事故,诸如此类的悲剧会在我们的大脑中形成可怕的记忆。即使在事发良久后,这些记忆仍会继续困扰着我们。

幸运的是,不久前东京理科大学(TUS)的研究人员发现了一种与恐惧消除(fear extinction,对恐惧记忆选择性的抑制)相关的潜在生化机制。

研究人员早前利用化学合成物 "KNT-127" 在老鼠身上证实了恐惧消除现象的存在,而如今他们发现了这种化合物的作用机制。

化学诱导是如何让我们摆脱恐惧之地的?

论文题目:

Selective δ-Opioid Receptor Agonist, KNT-127, Facilitates Contextual Fear Extinction via Infralimbic Cortex and Amygdala in Mice

DOI:

https://doi.org/10.3389/fnbeh.2022.808232

他们的研究结果近期发表在《行为神经科学前沿》杂志上,该研究的第一作者、东京理科大学教授斋藤显宜(Akiyoshi saitom)认为:" 用于治疗焦虑和创伤后应激障碍等恐惧相关疾病的药物,必须要有消除恐惧的效用。我们之前报道过,KNT-127是一种 δ- 阿片受体(δ-opioid receptor,DOP)的选择性激活剂,有助于消除小鼠的情境性恐惧记忆。

然而,它在大脑中的作用靶点和潜在的分子机制依旧难以理解。因此,在 KNT-127 发挥恐惧消除的作用时,我们对可能参与信号传递的脑区和细胞信号通路展开了相关研究。"

" 我们研究了 KNT-127 介导的抑制恐惧记忆的分子机制。在将 KNT-127 施加于大脑的特定部位后,我们借助激活的 δ 受体找出了促使恐惧消除的脑区。" 该研究的共同作者、东京理工大学的助理教授山田大辅(Daisuke Yamada)博士阐述道。

化学诱导是如何让我们摆脱恐惧之地的?

- Anastasia Orshanskaya -

研究团队以小鼠为模型,对实验小鼠开展了条件性恐惧(fear conditioning)的测试。在此期间,小鼠习得了将特定的中性条件刺激与厌恶性无条件刺激(例如,对脚的轻度电击)相关联,从而表现出恐惧的条件反射(例如,僵直状态)。

在小鼠经历最初的条件性恐惧训练之后,研究者给小鼠的各个脑区注射了微量的 "KNT-127",30 分钟后,作为记忆消退训练的一部分,小鼠会被重新暴露在调节室内 6 分钟。

研究人员对杏仁基底外侧核(BLA)、海马体(HPC)以及内侧前额叶皮质的前区(PL)或下边缘区(IL)施加了药物处理。第二天,将处理过的小鼠在腔室中重新暴露 6 分钟,进行记忆测试。

当再次暴露时,对于那些仅 BLA 和 IL 注入、而 HPC 和 PL 未注入 "KNT-127" 的小鼠,其僵直反应显著降低。而在未接受 KNT-127 治疗的小鼠中,则没有观察到这种效果,从而证实了这一新型化合物的恐惧抑制潜力。

此外,施加已知的能够抑制细胞内关键信号通路(PI3K/Akt 和 MEK/ERK 通路)的化学药物,则逆转了这种疗效,从而表明在由 KNT-127 介导的恐惧消除中,这两条信号通路起到了关键的作用。

化学诱导是如何让我们摆脱恐惧之地的?

该研究的第一作者、目前在东京理科大学从事研究的川南绫子(Ayako Kawaminami)说道:" 我们用于预处理的 DOP 选择性拮抗剂与 KNT-127 对 BLA 和 IL 的作用相互拮抗。此外,将 MEK/ERK 抑制剂和 PI3K/Akt 抑制剂分别局部注入 BLA 和 IL,KNT-127 的治疗作用则消除了。"

" 我们已经设法证明,DOPs 通过 BLA 和 IL 中不同的信号通路在恐惧消除中发挥作用。这些强有力的证据表明,KNT-127 的作用是由 BLA 中的 MEK/ERK 信号通路、IL 中的 PI3K/Akt 信号通路以及两个脑区中的 DOP 受体共同介导的。我们已成功证明,DOP 受体在 BLA 和 IL 内以不同的信号通路发挥了恐惧消除的作用。"

人们认为,创伤后应激障碍(PTSD)和恐惧症是由恐惧记忆不恰当或不充分的控制导致的。目前,用于治疗的处方药是 5- 羟色胺再摄取抑制剂(serotonin reuptake inhibitors)和苯二氮卓类药物(benzodiazepines)。

然而,许多患者并未从中获得显著的治疗效果。因此,我们急需开发与现有药物作用机制不同的新型治疗药剂。

该研究的共同作者、筑波大学教授长濑博(Hiroshi Nagase)博士总结道:" 我们成功对由惊厥诱发的和由强直性昏厥所诱发的反应进行了区分,而研制出了 KNT-127,迄今为止这是极难做到的。而我们发现的以 DOP 为靶点的新型作用机制,也将为循证医学 * 的发展提供有用且重要的信息。"

随着焦虑和压力在全球范围的增加,采取正确的治疗方法对抗恐惧是当务之急,而该研究的结果或许可以帮助我们实现这一目标。让我们为此祈祷吧。

* 译者注

循证医学(Evidence-based medicine,EBM),意为 " 遵循证据的医学 ",是一种医学诊疗方法,强调应用完善设计与执行的研究(证据)将决策最佳化。相比于传统医学,循证医学的实践既重视个人临床经验,又强调采用现有的、最好的研究依据。

原文地址:http://www.myzaker.com/article/62d916c78e9f0915a17982b1

版权声明:虚像 发表于 2022年7月21日 pm7:06。
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